Ratones 'knockout'

LA concesión del premio Nobel de Medicina de este año a Capecchi, Evans y Smithies no ha podido sorprender a ningún conocedor de las fronteras actuales de la investigación biomédica. Incluso les podrá haber llamado la atención lo tarde que ha llegado el galardón a estos brillantísimos investigadores. Es que su trabajo clave, que condujo al desarrollo de los ratones 'knockout', tuvo lugar entre 1986 y 1989. Pero ¿qué son esos roedores? La primera pista la ofrece la traducción literal del comunicado de la Fundación Nobel: «El Comité Nobel del Instituto Karolinska ha decidido conceder» (el premio) «por su descubrimiento de los principios metodológicos para introducir modificaciones genéticas específicas en ratones mediante el uso de células troncales embrionarias».

Capecchi, Evans y Smithies fueron los primeros que inactivaron un gen concreto de un ratón porque o lo reemplazaban o lo inutilizaban con un pedazo artificial de ADN introducido desde fuera. En cierto sentido, habían dejado 'KO' a ese gen, como a un boxeador vencido. De aquí surge el poco serio término de ratones 'knockout'. Esta técnica y sus derivaciones han provocado una explosión descomunal del conocimiento tanto en biología del desarrollo como en el estudio de diferentes enfermedades.

Gracias al método desarrollado por estos biólogos, los científicos, ahora, pueden disponer casi siempre de animales de experimentación 'a la carta'. 'Casi siempre' porque, por ejemplo, la alteración genética conseguida puede no permitir el crecimiento del embrión, esto es, resulta letal, o porque la modificación del gen no provoca una condición similar a la que ocurre en los humanos, sino otra cosa.

Pero estos y otros inconvenientes no eliminan el éxito del sistema: prácticamente cualquier aspecto de la fisiología de los mamíferos puede estudiarse mediante este método. En consecuencia, multitud de grupos de investigación usan ratones 'knockout' en infinidad de contextos. Gracias a las técnicas derivadas de la original de Capecchi, Evans y Smithies, se ha dejado 'KO' a más de 10.000 genes ratoniles.

Así, hay modelos de ratón a los que les falta el gen p53. Su nombre en una publicación científica sería 'p53 knockout mouse' y sirve para estudiar una enfermedad muy grave. El gen p53 codifica para una proteína que normalmente detiene el crecimiento de los tumores porque frena la división celular.

Las personas que nacen con una mutación que inactive a ese gen sufren del síndrome de Li-Fraumeni, por lo que desde edades muy tempranas tienen un tremendo riesgo de desarrollar cánceres de huesos, de mama y de la sangre.

Sin embargo, y éste es un buen lugar para recordar la dificultad de la investigación biomédica, aunque el 'p53 knockout mouse' resulta un buen modelo para analizar este gravísimo síndrome, estos ratones que tienen 'KO' al gen p53 se caracterizan porque producen sus cánceres en otros tipos de tejidos diferentes a los humanos.

Los nombres que los investigadores han puesto a sus ratones experimentales modificados genéticamente tienen un cierto humor. La cepa de ratones 'knockout' alterados genéticamente para investigar la longevidad se llama 'Methuselah', esto es, Matusalén y el modelo útil para estudiar trastornos de la ansiedad está bautizado como 'Frantic', es decir, 'Desesperado'. En definitiva, la técnica de los ratones 'knockout' ha transformado la biomedicina hasta el punto de que resulta imposible imaginar las más actuales y productivas líneas de investigación sin usar este tipo de modelos. Los científicos también disponen ahora de modelos de patologías en un estupendo modelo mamífero, lo que permite la disección de diferentes estados patológicos, la identificación de nuevos objetivos terapéuticos y el desarrollo de sistemas para probar fármacos.